La parte di “selva” che affianca il Santuario fu donata ai frati dal Doge Raffaele Adorno con l’autorizzazione del Papa Eugenio IV, come specificato in un apposito Rescritto datato 12 maggio 1444. La porzione maggiore verso levante fu invece donata alcuni anni dopo (1484) dal nobile Accellino Salvago. Il fine era quello di ricreare per i frati un luogo di meditazione e di ristoro, sul modello degli antichi eremi francescani quali le Carceri ad Assisi e il Monte della Verna. Circondato da mura che ne hanno preservato nei secoli l’estensione, copre una superficie approssimativa di 11 ettari quasi interamente ricoperti di piante di leccio, oltre a cipressi, ornielli, querce ed altre specie in misura minore, rappresentando l’unico polmone verde posto nei pressi della città.
All’interno del bosco, collegate da viali, sorgono tre cappelle: la prima (nei pressi del campo di calcio) edificata nel 1537 ad opera della famiglia Invrea e dedicata a N.S. di Loreto; la seconda, posta in fondo al viale principale, dedicata a S. Francesco e costruita nel 1587 da Giambattista Spinola; la terza, posta più in alto, dedicata a S. Pietro d’Alcantara. Una quarta cappella, non più esistente, sorgeva alla sommità del bosco, ove giungeva la salita della Via Crucis che partiva dalla cappella di S. Francesco.
Oltre a luogo di meditazione, il bosco fu utilizzato spesso in maniera abusiva come luogo di caccia dai contadini vicini: per scongiurare ciò nel 1670 il Capitano del Bisagno Visconte Cicala fece apporre una lapide, ancora conservata all’ingresso del convento, dove a nome del Senato della Repubblica condannava alla pena di dieci scudi e alla perdita degli archibugi coloro che ardivano passeggiare nel bosco armati.
Altra lapide, posta all’ingresso del bosco, ricorda invece una battuta di caccia da parte del Re delle due Sicilie Ferdinando IV, ospite dei marchesi Saluzzo, avvenuta il 2 agosto del 1785. L’iscrizione riporta che il Re abbatté nell’occasione ben tre cervi, segno che il bosco era popolato di molti animali.
Nel 1747 il bosco dei frati divenne teatro della battaglia tra gli invasori austriaci, acquartierati nell’eremo di S. Tecla posto a levante del convento, e i genovesi asserragliati nello stesso convento a difesa della città. Gli alberi vennero abbattuti per costruire delle palizzate e per aprire la vista verso la postazione nemica. Conclusa la battaglia a favore dei genovesi, il bosco si ripopolò lentamente di piante ed animali.
Nel 1836 una porzione del bosco, posta in alto sulla via di Pianderlino, venne destinata a cimitero del sottostante Comune di S. Fruttuoso; successivamente, nel 1884, venne realizzato accanto il piccolo cimitero della famiglia Negrone, che da oltre due secoli godeva di diritto di sepoltura all’interno del Santuario.
Al 1923 risale la costruzione dell’edificio posto all’ingresso del bosco, il Collegio Serafico poi denominato Casa S. Francesco, già destinato ad accogliere i giovanissimi aspiranti alla vita francescana e successivamente adibito a casa di accoglienza. Nel 1979 gran parte del bosco fu ceduto dai frati al Comune di Genova, con l’intento di trasformarlo in parco pubblico.